El padre del pianista de jazz de Wolff, Michael Wolff, coprodujo dos de los álbumes de la banda sonora de él y su hermano titulados The Naked Brothers Band (2007) y I Don’t Want to Go to School (2008); el primero de los cuales ocupó el número 23 en las 200 mejores listas de Billboard. Nat y su hermano menor, el actor y músico Alex Wolff, quien también coprotagonizó la serie, formaron un dúo llamado Nat & Alex Wolff y lanzaron un álbum titulado Black Sheep en 2011.
Wolff fue Nació en Los Ángeles, California, del pianista de jazz Michael Wolff y de la actriz Polly Draper. Es el hermano mayor del actor / músico y cantante y compositor Alex Wolff. Su abuelo materno es el capitalista de riesgo y líder cívico William Henry Draper III, y también es sobrino del capitalista de riesgo Tim Draper, primo de la actriz Jesse Draper y bisnieto del banquero y diplomático William Henry Draper, Jr. Su padre es judío, mientras que su madre es de origen cristiano; Wolff fue educado con «respeto por las tradiciones judías». Wolff se crió en la ciudad de Nueva York y ha declarado que en su tiempo libre le gusta jugar al baloncesto, escribir música y jugar con el perro de la familia, E.T.
Cuando Nat y su hermano menor Alex eran niños pequeños, se levantaron de la bañera gritando: «¡Somos la banda de hermanos desnudos!» Su padre cuenta que Nat se enseñó a tocar acordes mayores y menores en el piano cuando tenía cuatro años. Como recuerda su padre, «le pregunté: ‘¿Cómo los aprendiste?’ Él dijo: ‘Papá, están aquí’. Le dije: ‘¿Qué son esos acordes?’ Él dijo: ‘Estos son mi acorde orgulloso